서울대 화학부 박승범 교수 연구팀 퇴행성 뇌신경 질환 치료의 새로운 작용기전을 밝혀
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서울대 화학부 박승범 교수 연구팀 퇴행성 뇌신경 질환 치료의 새로운 작용기전을 밝혀
  • 유재명 기자
  • 승인 2020.12.22 09:14
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타우 단백질 관련 퇴행성 뇌질환 치료제 개발의 실마리

[베리타스 알파=유재명 기자] 치매 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌신경 질환의 병변중의 하나인 타우단백질의 응집을 저해하는 신규 약물 후보물질을 표현형 기반 스크리닝으로 발굴 세포내 작용기작을 밝히고 동물 모델에서 효능을 확인해 퇴행성 뇌질환 치료제 개발에 실마리를 얻었다. 서울대는 자연과학대학 화학부 박승범 교수 연구팀이 퇴행성 뇌신경 질환 치료의 새로운 작용기전을 밝히고 조절하는 신규 신약 후보물질을 발굴함으로써 퇴행성 뇌질환 치료제 개발을 가능하게 했다고 밝혔다고 22일 전했다.

살아있는 세포내에서 타우단백질의 응집을 줄이는 현상을 관찰함으로서 세포내의 효능을 보이는 화합물을 찾는 표현형 기반 스크리닝을 확립하고 통해 발굴한 유효 화합물이 생체내에서 작용기작하는 기전을 밝히는 표현형 연구 방법론을 도입했다. 타우 단백질의 응집현상과 관련된 세포내의 작용 기작이 명확히 알려져 있지 않아서 기존의 작용기전 기반으로 치료제를 개발하는 연구 방법론 적용이 용이하지 않다. 연구팀은 살아있는 세포 내에서 타우단백질의 응집 현상을 실시간으로 모니터링하는 표현형 기반 스크리닝을 수행했고 연구팀에서 구축한 독창적 의약유사 저분자 화합물 라이브러리 를 활용해 신규 활성물질 발굴의 용이성을 높여, SB1617 이라는 신규 후보물질을 발굴했다. 

SB1617이 어떠한 작용기전을 통해서 세포내 타우 단백질의 응집을 저해하는지 밝히기 위해 연구팀에서 개발한 비표지 표적탐색법 기법을 활용해 표적단백질 규명 연구를 수행하고 이에 따른 표적단백질 검증  과정을 거쳐 작용기전을 밝혔다. SB1617은 타우단백질 응집에 따른 소포체 스트레스가 있을 때 그 하위 신호전달 과정들을 일시적으로 증가시키고, 단백질 생성과 제거작용을 조절함으로써 단백질의 항상성을 유지함으로서 타우단백질의 응집을 저해한다는 것을 밝히어 내었다. 소포체 스트레스가 치매 파킨슨병과 같은 퇴행성 뇌신경 질환과 관련이 깊다는 것은 보고된 바 있으나 소포체 스트레스의 하위 신호전달 과정을 일시적으로 증가시킴으로써 단백질의 항상성을 유지하는 것은 새롭게 밝혀진 신약개발의 작용기전이다.  

연구 결과는 퇴행성 뇌신경 질환뿐만 아니라 단백질 항상성 조절과 관련된 다양한 난치병의 치료제 개발에 적용될 수 있을 것으로 연구팀은 기대하고 있다.  연구는 과학기술정보통신부와 한국연구재단이 추진하는 리더연구지원 사업과 바이오의료기술개발사업(유전자동의보감)의 지원으로 수행됐으며 국제학술지 Angewandte Chemie International Edition 의 표지논문으로 12월 18일(현지시각)에 게재됐다. 

사진=서울대 제공
사진=서울대 제공

 

 
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